Pence là Đệ nhất phu nhân tiểu bang Indiana khi chồng bà là ông Mike Pence nắm giữ chức vụ thống đốc bang từ 2013 đến 2017. Trong năm đầu tiên trong vai trò này, bà đã thành lập Quỹ từ thiện của Đệ nhất phu nhân Indiana để "thúc đẩy các cá nhân và tổ chức khuyến khích trẻ em, gia đình và nghệ thuật", cũng như cung cấp tài trợ và học bổng.[13]

Vào năm 2015, Pence thành lập một doanh nghiệp thủ công mỹ nghệ nhỏ có tên "'That's My Towel!' Charm". Công việc kinh doanh bị đình trệ khi Mike Pence trở thành ứng cử viên phó tổng thống.[14]